在现代西方文明中，蛇代表着美丽、欺骗，并引发人类的迷恋和恐惧。而在古代文明，蛇备受尊重，因为它的毒液具有着治愈能力。这种神奇动物的毒液对人类而言是一个有着非凡生物活性的化合物库，具有巨大的药用潜力，蛇杖也因此被用作为医学的标志。蛇究竟还有哪些神奇之处等待我们探索？欢迎走进今天的小陶课堂！

蛇毒的多样性

蛇的毒液通常由20到种成分的混合物组成，其中大部分(90%)是肽和蛋白质，主要生物活性包括神经毒性、血液毒性和细胞毒性，具体取决于蛇的种类。毒液成分因物种而异，其他因素，例如环境条件、年龄、性别等也会影响毒液成分。蛇毒的多样性是一把双刃剑。治疗蛇咬伤的唯一有效方法是使用特定的抗蛇毒血清，但毒液成分的可变性限制了抗蛇毒血清的供应和生产；据估计，每年有万起蛇类毒杀事件，造成约10万人死亡，超过40万受害者留下严重和永久的后遗症。但蛇毒成分的多样性也为药物化学家构建了一个"丰富的游乐场"，提供了一系列高度特异性和生物活性的化合物，为开发新的治疗药物提供了许多途径。过去15年（-）科学家们对于蛇类的研究基本侧重于眼镜蛇科（Elapidae）与蝰蛇科（Viperidae）。

Elapidae、Viperidae蛇毒的组成

1）ElapidaeElapidae毒液主要包含七个家族的肽和蛋白质；其中，磷脂酶A2（PLA2s）和三指毒素（3FTxs）通常是主要成分，在毒液的作用中起主导作用。其他毒素——即蛇毒金属蛋白酶(SVMPs)、蛇毒丝氨酸蛋白酶(SVSPs)和L-氨基酸氧化酶(LAAOs)占蛇毒毒液的6%；Kunitz型肽占毒液的5%。2）Viperidae

Viperidae毒液主要包括来自九个蛋白质家族的毒素。其中，PLA2s、SVMPs和SVSPs毒素占主导地位，占整个毒液蛋白质组的70%。其他以较小比例(4–7%)存在的毒素是LAAOs、C型凝集素和C型凝集素样蛋白以及利钠肽。

上面我们介绍了两种主要蛇类的蛇毒，这些蛇毒又有哪些化学性质呢?我们接着往下看。

主要酶毒素的化学性质

自年首次对蛇毒的结构进行鉴定和表征以来，人们一直致力于阐明蛇毒的结构、反应性和靶点，以了解它们的功能，并确定它们的识别和治疗潜力。下面我们一起来了解下三个主要的酶毒素家族：PLA2s、SVMPs和SVSPs。1）蛇毒磷脂酶A2（snakevenomPLA2s，svPLA2s）PLA2s在蛇毒中以活性酶和非活性PLA2样蛋白的形式存在，主要催化水解细胞膜磷脂的sn-2酯键。根据等电点（pI），PLA2s也可以分为酸性和碱性亚型，碱性亚型具有更高的膜亲和力，因此毒性更高。svPLA2s具有广泛毒性效应，包括肌毒性、心毒性、神经毒性、肾、肝毒性和全身出血等损伤，还可诱导炎症介质、血管舒张和血管收缩介质的释放，如前列腺素、组胺、血小板活化因子、儿茶酚胺、多巴胺、一氧化氮和内皮素。PLA2与目标结合的三种主要类型；其中氧为红色，磷为橙色，氮为蓝色，碳为灰色，氢为白色，酶用淡红色表示，Ca2+离子用淡绿色表示。2）蛇毒金属蛋白酶（snakevenommetalloproteinases，SVMPs）SVMPs根据结构域数量可以分为P-I、P-II和P-III3种。据统计，SVMPs占大部分毒蛇的蛇毒总蛋白的30%，也是蛇咬伤后出血的主要因素。研究表明，SVMPs可通过直接作用于毛细血管而引起出血，分解基底膜组分的关键肽键，这种降解导致毛细血管壁的机械稳定性减弱，毛细血管壁膨胀、破坏，发生血液渗漏以及微血管损伤。SVMPs在蛇毒诱导的组织损伤的发生中起关键作用，是开发新型抗蛇毒药物的重要靶点。SVMP及其底物的结构；催化结构域(MET)为黄色，分解素(DIS)结构域为绿色，富含半胱氨酸的结构域(CR)为粉红色，CLT/SNACLEC结构域为蓝色。胶原IV纤维用浅绿色表示，原胶原蛋白单位用深绿色强调，用卡通和管状图表示。IV型胶原蛋白的水解削弱了毛细血管壁的机械稳定性，在正常的血流动力作用下，毛细血管壁发生破坏，导致大出血。3）蛇毒丝氨酸蛋白酶（SnakeVenomeSerineProteinases,SVSPs）SVSPs是蛇毒中一类重要的具有明显的抗凝、溶栓、促血小板聚集等功能的蛋白水解酶，对凝血-溶栓系统的作用广泛，在临床上有很大的应用价值。虽然其一级结构具有很大的同源性，但是不同的SVSPs却作用于不同的底物，而且一种SVSP往往同时能对多种蛋白底物或者小分子底物具有水解能力，因此成为研究蛋白质结构和功能的极好模型。

SVSP及其底物的结构；a.活性位点和凝血因子V水解产物；b.巴曲酶与纤维蛋白原结合；c.Collinein-1由同源的凝血酶样酶AhV_TL-I(PDBID:4E7N)构建而成，并与致癌的hEAG1通道结合

源自蛇毒的药物

目前已从蛇毒发现了三种主要的治疗应用：药物、基于毒素的诊断方法和用于了解人体生理学的生物标志物。那么已被批准用于治疗的药物又有哪些呢？经FDA、EMA批准的药物1）Captopril年席尔瓦的博士生圣迭戈费雷拉发现南美蝮蛇（Bothropsjararaca）的毒液本身具有增强缓激肽的作用，他猜测蛇毒中可能含有一种能抑制缓激肽降解酶的物质，并于同年将其成功提取出来，命名为缓激肽增强因子(bradykininpotentiatingfactor,BPF)。而后Squibb公司通过对BPF的研究开发了一种治疗高血压的药物——Captopril。Captopril是第一种基于蛇毒生物活性成分的药物，也是第一种针对ACE的药物，于年在美国获得FDA批准，并于年在欧洲国家获得批准。

卡托普利和依那普利的设计

如今已有许多基于BPF结合基序的ACE抑制剂药物被开发和批准。例如lisinopril,quinapril,ramipril,trandolapril和moexipril，展现了基于毒液药物开发的巨大潜力。2）TirofibanTirofiban是一种抗血小板药物，分别于年和年获得FDA和EMA批准，用于治疗急性冠状动脉综合征。它的结构来源于毒素Echistatin，一种来自锯齿蝰蛇(Echiscarinatus)毒液的49个残基解聚素。替罗非班是纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体结合的可逆拮抗剂，GPIIb/IIIa受体是参与血小板聚集的主要血小板表面受体。Echistatin通过Arg-Gly-Asp(RGD)基序特异性地与αIIBβ3整合素结合，从而阻止血小板聚集3）EptifibatideEptifibatide是另一种抗血小板药物，也分别于年和年获得FDA和EMA批准，它是从侏儒响尾蛇(Sistrurusmiliariusbarbourin)毒液中发现的去整合素(barbourin)开发的。Barbourin通过Lys-Gly-Asp(KGD)基序结合αIIBβ3整合素，为αIIBβ3整合素提供了优于其他整合素的出色特异性。

大多数解整合素通过RGD基序识别αIIBβ3整合素，但babourin使用lys1-gly-asp(KGD)基序

除FDA、EMA外被批准的药物1）BatroxobinBatroxobin是一种凝血酶样丝氨酸蛋白酶，从巴西刺头蝮蛇(Bothropsmoojeni)的毒液中纯化而来，可诱导去纤蛋白原生成。已在中国和日本上市，用于治疗急性脑梗死，血管闭塞性疾病引起的缺血，以及外周和微循环功能障碍。2）HaemocoagulaseHaemocoagulase(Reptilase)是一种从普通矛头蝮蛇(Bothropsatrox)的毒液中提纯的酶。Haemocoagulase在日本、印度和韩国被批准用于治疗内出血和外出血。3）α-Cobrotoxinα-Cobrotoxin是从眼镜蛇(Najaatra)的毒液中纯化而来，是一种3FTxα-神经毒素，可与神经肌肉接头处的烟碱乙酰胆碱受体结合。α-Cobrotoxin在中国被批准用作中度至重度疼痛的镇痛剂。然而，它的高生物活性可能会导致副作用，例如呼吸停止。除了已批准的药物外还有许多临床前和临床试验中的药物，例如Anfibatide、Crotamine、Cenderitide、Mambalgins和bothropstoxin-I(KKYRYHLKPFCKK)，这些都是从毒蛇的毒液中提纯而来。

a.Anfibatide；b.Crotamine；c.Cenderitide；d.Mambalgins

其中最令人感兴趣的当属来自bothropstoxin-I(KKYRYHLKPFCKK)的小肽，一种从巴西蝮蛇(Bothropsjararacussu)的毒液中纯化的PLA2样蛋白，该多肽以病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）为靶点，而PLpro正是SARS-CoV-2靶点之一。虽然这些研究仍处于初级阶段，但使用蛇毒治疗SARS-CoV-2感染前途可期。

蛇毒的药理活性及其应用

蛇毒是含有生物活性成分的天然物质，不仅影响机体的病理生理过程，还可用于多种疾病的新药开发。下面我们介绍一下几种主流研究方向。1）抗肿瘤角蝰蛇（Cerastescerastes，CC）毒液中提取的L-氨基酸氧化酶（CC-LAAO）的细胞毒作用具有选择性，其对B16F10、PC12、MCF-7和MDA-MB-等癌细胞系有显著细胞毒作用，但对红细胞和外周血单核细胞等正常细胞无毒性，AbdelkafiKoubaa等证实了CC-LAAO可选择性结合癌细胞膜，并推测癌细胞膜表面特定区域能与CC-LAAO相互作用。2）抗神经退行性疾病部分蛇毒提取物能够穿过血脑屏障，作为前药治疗中枢神经系统疾病。小剂量蛇毒已被证明在AD的防治中起重要作用。Ghazaryan等应用侧脑室室内（intracerebroventricular，icv）注射β-淀粉样蛋白25-35诱导的AD大鼠模型，通过肌肉注射方式注射地中海钝鼻蝰（Macroviperalebetina，ML）蛇毒（5%半数致死剂量，每次间隔1天，连续注射7次）至AD大鼠。结果显示，全身小剂量ML毒液可诱导AD大鼠海马神经元的结构特征发生积极改变，海马区CA1和CA3神经元密度增加，代谢正常化，Ca2+依赖性磷酸化增强，提示小剂量毒液在大鼠AD模型中表现出明显的神经保护作用。3）抗心血管疾病整合素αIIbβ3作为血小板聚集的关键因子，对血栓形成有重要影响，αIIbβ3拮抗剂的研究意义重大。Kuo等从竹叶青属（Flavoviridis）蛇毒液中提取的化合物TFV-1是αIIbβ3的新拮抗剂，能有效防止动脉血栓形成而不引起出血。该团队从该蛇毒中提取的另一种化合物TMV-7可以拮抗整合素αIIbβ3与其配体的结合，可阻止血栓形成而不会引起血小板减少。蛇毒及其成分具有广泛的生理功能与药理活性，随着蛇毒的不断探索与发掘，其新功能将逐渐被阐释，更多的新型候选药物将被发现，在未来医药领域将可能得到更广泛的

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